近幾十年來，囊性纖維化患者的治療方案有了顯著改善。xin的藥物，稱為增效劑，靶向一種稱為囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子的蛋白質，該蛋白質在該疾病患者中發(fā)生突變。然而，盡管這些藥物可以幫助一些患有CF的人，但它們遠非。此外，研究人員迄今尚無法弄清楚這些藥物是如何起作用的。

洛克菲勒科學家的一項新研究表明了增效劑與它們以原子分辨率為目標的蛋白質之間的相互作用。這項研究，在近的報告中描述的科學，表明兩種不同的化合物作用于同一蛋白質區(qū)-指向策略制定更有效的藥物的發(fā)現。

尋找熱點

囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子(CFTR)是一種通道，當其打開時，允許氯離子進出細胞。當CFTR發(fā)生突變時，離子不能自由流動，導致內臟器官粘膜組織發(fā)生變化。這些變化在肺部特別危險，它們會導致粘稠的粘液積聚，通常會導致呼吸受損和持續(xù)感染。

增效劑用于增加離子通過CFTR的流量，改善囊性纖維化(CF)的一些癥狀。目前，只有一種這樣的藥物，即ivacaftor，在市場上銷售;另一個名為GLPG1837，正在開發(fā)中。

“Ivacaftor可以改善肺功能約10%。它可以幫助很多，但它不是治愈方法，并不是每個人都對它做出反應，”William E. Ford教授Jue Chen說。“所以人們對開發(fā)新的增效劑很感興趣。”

為了實現這一目標，陳和她的同事研究了現有增效劑的工作原理。他們使用低溫電子顯微鏡 - 一種在冷凍標本上發(fā)射電子以揭示原子水平的蛋白質結構的技術 - 研究附著在ivacaftor或GLPG1837上的CFTR的結構。有些令人驚訝的是，研究人員發(fā)現這兩種藥物與蛋白質上的*相同的斑點結合。

“這些化合物是由兩家不同的公司開發(fā)的，具有非常不同的化學性質。但他們設法進入同一地點，”陳說。“這告訴我們這是一個非常敏感，非常重要的蛋白質區(qū)域。”

更好的藥物，更多的訪問

在分析了兩個增效劑結合的“熱點”時，研究人員發(fā)現了一個*的特征：這個區(qū)域包含膜內的未纏繞的環(huán)，這意味著一個靈活的結構。研究人員意識到，這種靈活性具有實用功能。

“我們發(fā)現，我們發(fā)現的區(qū)域是一個可以打開以允許離子通過通道的鉸鏈 - 所以它的結構需要靈活，”陳說。“我們研究的化合物與該區(qū)域結合，將其鎖定在通道開放構象中，以改善離子流動。這就是它們的工作方式。”

有了這些知識，研究人員希望能夠制造直接針對鉸鏈的化合物，并在保持離子通道開放方面做得更好。隨著陳和她的同事努力開發(fā)新藥，她鼓勵其他研究人員也這樣做。她希望，這種競爭將降低增效劑的成本，使藥物可供更多的患者使用。

“我們將原始數據放在網上，歡迎任何人使用它，”陳說。“因為如果更多的研究人員使用它，將有更多的治療方案可供選擇，價格會下降，更多的人將得到幫助。”

考慮到這項突破性研究，陳承認今年3月去shi的大衛(wèi)C.加茲比的工作。Patrick A. Gerschel家族名譽教授，心臟和膜生理學實驗室負責人，Gadsby早期的CFTR研究工作為Chen的大部分研究奠定了基礎。

“他對CFTR進行了一系列精彩的功能研究，他是靈感和知識的源泉，”她說。“很遺憾他沒有活著看到它。我們把這項研究獻給他。”